su infectividad y ductilidad son una puerta abierta a nuevos tratamientos

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Las regiones dúctiles de las proteínas influyen en la infectividad

Algunos elementos estructurales de las proteínas escapan de los procedimientos experimentales de la cristalografía y difracción de rayos X. Pero no por ello dejan de ser importantes, al contrario, a menudo resultan cruciales para su funcionamiento. Esa falta de estructura es una característica útil.

Las regiones dúctiles (IDRs) son biológicamente activas y altamente dinámicas en el reconocimiento molecular, en la unión con otras biomoléculas o átomos (ADN, ARN, proteínas, azúcares, metales) y en el ensamblaje de los complejos moleculares. Pueden adoptar rápidamente conformaciones interconvertibles bajo diferentes condiciones fisiológicas. Así, los elementos estructurados y los flexibles se complementan.

Las proteínas virales contienen un gran número de regiones dúctiles y diversos estudios correlacionan esta característica con la virulencia. En SARS-CoV-2, como en todos los virus, las regiones dúctiles establecen interacciones con otras proteínas y con el material genético. Por ejemplo, en la nucleoproteína N, su alta proporción de regiones flexibles posibilita una estrecha interacción con el ARN viral y con otras proteínas de la membrana, como la glucoproteína M, que es la más abundante en el virus, o con las proteínas de la célula huésped, siendo así multifuncional.

El resto de proteínas del SARS-CoV-2, incluida la proteína S, tienen un moderado o bajo contenido en regiones dúctiles, pero algunas de ellas pueden ser cruciales para modular la infección. En un reciente trabajo publicado en Nature se han encontrado hasta trescientas treinta y dos interacciones entre las proteínas del SARS-CoV-2 y proteínas humanas. La mayoría de ellas tienen como protagonista a la proteína S y las proteínas accesorias no estructurales Nsp7 y Nsp8 del virus. La flexibilidad y movimiento de las proteínas S en la envuelta de la cápside (se cuentan hasta cerca de cuarenta unidades) es determinante para el reconocimiento de las membranas celulares y su unión a ellas. En varios trabajos, con ayuda de la criomicroscopía electrónica de alta resolución, se ha probado que existe una flexibilidad continua y característica en la proteína S, que es lo que hace que este virus sea diferente a otros coronavirus.

Como se ha sugerido, las regiones dúctiles del ‘proteoma oscuro del SARS-CoV-2’ también son relevantes. Las herramientas computacionales e informáticas proporcionan una valiosa información sobre si una proteína adopta, o no, una estructura tridimensional bien definida, y si una región flexible está, o no, implicada en el reconocimiento molecular. El reciente estudio publicado en Cellular and Molecular Life Sciences concluye que casi todas las proteínas del SARS-CoV-2 tienen uno o más segmentos de reconocimiento molecular. El aumento de la flexibilidad en regiones concretas de las proteínas correlaciona con la infectividad. En algunos casos, las predicciones asociadas a esas correlaciones llegan a ser probadas.

Un reciente trabajo publicado en Nature muestra evidencia clínica de que la mutación D614G en la proteína S del SARS-CoV-2, detectada en una variante surgida en Europa durante el mes de enero, aumenta la replicación en las células epiteliales del pulmón y en los tejidos primarios de las vías respiratoria, con lo que se potencia la infectividad. Esa mutación –una sustitución de aspartato por glicina– supone una pérdida de complejidad en la secuencia y una ganancia de flexibilidad local. Un fuerte cambio fenotípico relacionado con la virulencia y asociado a una mutación por glicina también se ha descrito en la bacteria Mycobacterium tuberculosis.

La relación entre ductilidad e infectividad está siendo útil en el diseño de nuevas terapias dirigidas a bloquear la entrada del virus en la célula o su replicación. Algunos de los diseños de las vacunas y fármacos antivirales intentan bloquear sitios específicos de las proteínas inspirados en este conocimiento para impedir la infección. Es una puerta abierta a la esperanza.

Fuente -> https://www.muyinteresante.es